Un nuevo método automatizado de mapeo de las interacciones entre el ADN y las proteínas, podría dar lugar a avances en la medicina personalizada.
Desde la secuenciación del genoma humano en el año 2001, todos nuestros genes - alrededor de 20.000 en total - han sido identificados. Pero queda mucho por descubrir, por ejemplo cuándo y dónde cada uno se activa.
Al lado de cada gen se encuentra un segmento corto de ADN, y la actividad de este segmento regulador determina si el gen se activará, dónde y que tan fuertemente. Estos segmentos reguladores son tan, o más importantes que los genes mismos.
En efecto, el 90% de las mutaciones que causan enfermedades ocurren en estas zonas de regulación. Ellas son los responsables del desarrollo apropiado de tejidos y órganos, determinando, por ejemplo, que las células del ojo - y sólo las células del ojo - contengan receptores de luz, mientras que sólo las células del páncreas produzcan insulina. Es evidente que entender más profundamente este sistema de regulación - sus mecanismos y posibilidades de mal funcionamiento - podría conducir a avances en la investigación biomédica, especialmente en el desarrollo de terapias específicas para cada paciente.
A pesar de su importancia, no se sabe mucho sobre el "código regulador". Para hacer frente a este problema, un equipo de investigación, dirigido por el Dr. Ido Amit del Departamento de Inmunología del Instituto Weizmann, junto con científicos del Broad Institute en Massachusetts, incluyendo a Manuel Garber, Nir Yosef y Aviv Regev, y Nir Friedman, de la Universidad Hebrea de Jerusalén, desarrolló un sistema avanzado y automatizado para mapear estos sitios y luego usó este sistema para descubrir los principios del funcionamiento de estos importantes elementos reguladores.
Entre otras cosas, su estudio, publicado en Molecular Cell, reveló una estructura jerárquica del código regulador. Mediante el mapeo de un gran número de factores de regulación, el equipo consiguió descubrir un plan general para la regulación de genes, así como los detalles íntimos de los mecanismos involucrados en la respuesta inmune.
"Estamos viendo una carrera para mapear el código regulador y descubrir sus vínculos con enfermedades y la diversidad humana, que es una reminiscencia de la carrera para secuenciar el genoma humano", dice Amit. "Pero hasta ahora, los participantes se han enfrentado a un grave obstáculo: el proceso utilizado en los últimos 30 años para mapear los elementos de regulación ha sido complicado, complejo y requiere de mucho trabajo, necesitando grandes consorcios científicos. Con el nuevo método, fueron necesarios tan sólo unos cuantos investigadores para llevar a cabo un estudio de escala similar al realizado por los mega-equipo, y en tan sólo una fracción del tiempo."
Su altamente eficiente y automatizado método permitió a Amit y su equipo medir un gran número de proteínas reguladoras y sus centros de unión en paralelo. Expusieron células inmunes a bacterias - creando las condiciones de activación de genes - y luego rastrearon las acciones de varias docenas de distintas proteínas reguladoras que se sabe desempeñan un papel en la respuesta inmune en por lo menos cuatro etapas. No sólo los investigadores fueron capaces de identificar los centros de unión de cada una y los genes que activan, sino también los niveles de activación y los mecanismos empleados.
Uno de sus descubrimientos más importantes fue que las acciones de estos factores de regulación pueden ser claramente clasificadas en tres niveles de una especie de jerarquía reguladora.
El nivel inferior corresponde a aquellos factores que dirigen la diferenciación celular y crean las grandes divisiones en los principales tipos de células. Estos factores son las guías "básicas" de identidad que pueden, por sí mismas, determinar si una célula tendrá las características de una célula muscular, una célula nerviosa, etc. En el segundo nivel están los factores reguladores que determinan la sub-identidad de la célula, mediante el control de qué tanto se expresa el gen.
Estos factores son los encargados de producir sub-tipos estrechamente relacionados, por ejemplo las fibras musculares, que son o bien lisa o estriada, o las células inmunes estrechamente relacionadas. Los factores de regulación en el tercer nivel son aún más especializados: sólo afectan la expresión de ciertos genes que son llamados a la acción en respuesta a señales del exterior de la célula: invasores bacterianos, hormonas, hambre, etc.
La esperanza es que la comprensión de los entresijos del código regulador ayude a los investigadores a entender y predecir cómo las enfermedades surgen y progresan debido al mal funcionamiento de los mecanismos de regulación. En el futuro, la comprensión del programa de regulación podría conducir a avances en la medicina de rehabilitación. cuyos mecanismos de regulación podrían utilizarse para redirigir la diferenciación de las células de un paciente, que podrían entonces ser reimplantadas, evitando así los problemas inherentes al uso de células de donantes.
Amit: "El nuevo método de mapeo del plan regulador de los genes podría abrir nuevas perspectivas para la investigación de todo tipo de procesos biológicos, incluyendo los fallos del sistema que se producen durante una enfermedad". Aurora/Agencias
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